為什麼在所有临床检验中,癌症筛检是最棘手的一种?

2019-02-22 14:41:15
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  【文、图/摘自时报出版《万病之王》,作者辛达塔.穆克吉】

  

  

在所有的临床检验当中,癌症筛检是最棘手的一种──不但出名地难做,而且也出名地容易出错。 图/ingimage

「蜘蛛之网」

  

我们必须要寻觅的癌症治疗进步是在於早期的诊断。

  

  

  

  ──约翰.洛克哈特穆莫瑞(John Lockhart-Mummery),一九二六年

  

  对於人类癌症问题,当务之急除了要找出共同的疗法之外,还需要一个够在任何临床症状显现出来之前,就觉察到癌症的方法。

  

  ──法柏写给艾塔.罗森松(Etta Rosensohn)的信,一九六二年

  

  小姐,你「抹片」了没?

  ──《纽约阿姆斯特丹新闻》(The New York Amsterdam News)一九五七年对子宫颈抹片的报导

  

  在所有的临床检验当中,癌症筛检是最棘手的一种──不但出名地难做,而且也出名地容易出错。要瞭解為什麼会这麼困难,不妨想想癌症筛检由实验到诊所的漫长过程。假设实验室发明了新的测验,要诊测某种尚无症状的初期癌症,比如要检测癌细胞分泌某种蛋白质至血浆中的浓度。这项测试第一个挑战就是:它在真实世界中的表现。流行病学者认為筛检测验往往不免会有两大执行误差,第一个是诊断过度──也就是个人在测试中得出阳性结果,但却并没有罹患癌症,这种人称為「偽阳性」。得到「偽阳性」结果的人往往陷入癌症的污名,经歷焦虑和恐怖(以及想要有所作為的)的熟悉循环,加速更进一步的测试和侵入性的治疗。

  

  和诊断过度相对的是诊断不足──病人真的罹患癌症,却没有被测验出来(流行病学的术语是「偽阴性」)。诊断不足让病人误以為自己没有病,一旦这些人未被筛检但到最后症状显现出来,他们就会经歷另一种惩罚的循环:绝望、震惊和背叛。

  

  问题是诊断过度和诊断不足往往是一体的两面,永远居於蹺蹺板的两端。努力避免诊断过度的筛检方法,即缩小病人被列為阳性的尺度,往往就会付出诊断不足的代价,因為他们会错失位於阴阳两界之间灰色地带的病人。我们可以借用伊根生动的比喻来说明这样的取捨权衡:假设蜘蛛要织出完美的网来捕捉空中的苍蝇,但牠发现如果增加网的密度,当然可以增加捉到苍蝇的机会(真阳性),但也会增加捉到空气中悬浮的垃圾和碎屑的机会(偽阳性)。如果把网织得比较不密,就会降低捕捉真猎物的机会,但只要能捉到任何东西,就有极大的可能会是苍蝇。对癌症而言,诊断过度和不足都会付出昂贵的代价,而要找到精準的平衡又往往不可能。我们希望每一个癌症测验都能有完美的準确度,但筛检的技术并不完美。因此筛检测验往往因為无法跨过初步的障碍而失败──诊断过度与不足的机率高到难以接受的地步。

  

  不过,假设我们的新测验撑过了这个关键瓶颈,可以接受诊断过度与不足,而我们也在一群热心的志愿者身上推出测试。又假设这测试才开始,医师马上就发现早期、看来良性的前恶性病变,和之前所见迅速成长的侵袭性肿瘤大不相同,那麼这测验是否算作成功?

  

  答案:否。光是察觉小肿瘤还不够。癌症展现各种行為,有些肿瘤天生是良性的,不可能达到全恶性的状态;而有些肿瘤却天生恶性,在症状出现之前早期治疗也可能对病人预后没有任何差别。考量到这些癌症的异质性,如果筛检要算作有效,必须要再深入一点,要能够增加存活率。

  

  现在假设我们设计了一个筛检测验,以瞭解我们的筛检是否真能增加存活率。我们请一对比邻而居的同卵双胞胎,姑且称為「希望」和「谨慎」,来做这个测验。「希望」同意接受测验,而「谨慎」疑心会有诊断过度与不足的问题,拒绝接受筛检。

  

  其实「希望」和「谨慎」都不知道,她们俩在同一时间(一九九○年)已经生了相同的癌症。「希望」的肿瘤在一九九五年经筛检查出,经过手术和化疗,多活了五年,接着肿瘤復发,在罹癌之后十年的二○○○年去世。相较之下,「谨慎」则在一九九九年发现乳房有肿块才查出癌症,她也作了治疗,有一点效果,接着肿瘤復发,在二○○○年和希望同时死亡。

  

  在两人的联合丧礼上,悼唁的亲友依序来到两个相同的棺木前,这时「希望」和「谨慎」的医师起了争执,「希望」的医师说,她有五年的存活期:她的癌症是一九九五年发现,而她在二○○○年去世。「谨慎」的医师则认為她只有一年的存活期:「谨慎」的肿瘤是一九九九年发现,而她在二○○○年去世。然而双方的说法都不对:这对双胞胎在同一时间因同一种肿瘤而死亡。对这个名為「前导期偏差」(lead-time bias)的矛盾问题,解决答案其实很简单:用存活率作為筛检测验的决定点有其瑕疵,因為早期的侦察把诊断的时间向前推。「希望」和「谨慎」的肿瘤其实有同样的生理行為,只是因為医师较早察知「希望」的肿瘤,因此以為她活得较久,筛检方法有效,但这其实是错误的。

  

  於是我们的测验必须越过另一个障碍:它必须要降低死亡率,而不是存活率。评断「希望」的测试是否真的有利,唯一合适的方法就是问,不论「希望」诊断出的时间,她是否活得比较久。假设她活到二○一○年(比「谨慎」多活十年),我们就能光明正大地认定她的筛检测试有用。由於两人在同一时刻死亡,因此我们发现筛检并没有任何好处。

  

  因此筛检测验的成功之路异常地漫长而狭窄,必须避免筛检过度或不足的陷阱,必须超越以早期察觉作為目的本身的诱惑,同时还必须驶过偏见和选择的狭隘水道。「存活率」这个说法既简单又具诱惑力,却不能作為自己的终点。而每一步都必须要有充分的随机选择更是关键。只有能满足这一切标準的测验──在真正随机的背景中有可接受的过度和不足诊断率,证明降低死亡率的好处,才能算做成功。而这样太过於着重成功率,罕有测验能强到足以承受这样的审查,真正证明它对癌症的好处。

  

  

.书名:万病之王:一部癌症的传记,以及我们与它搏斗的故事.作者:辛达塔.穆克吉.译者:庄安祺.出版社:时报出版.出版日期:2018/07/24

  

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